JOURNAL SCAN

Apomorfine sublinguaal als nieuwe therapeutische optie voor off-periodes bij de ziekte van Parkinson?

SAMENVATTING

Olanow en collega’s beoordelen in deze dubbelblinde, placebogecontroleerde fase III-studie het effect en de veiligheid van apomorfine sublinguaal voor de behandeling van onvoorspelbare en invaliderende off-periodes bij de ziekte van Parkinson. 141 patiënten met de ziekte van Parkinson werden geïncludeerd. Inclusievoorwaarden waren meer dan 2 uur off-tijd per dag met voorspelbare off-tijd in de ochtend, responsief zijn op behandeling met levodopa en op een stabiele dosis van antiparkinsonmedicatie zitten. In eerste instantie werd open-label getitreerd van 10 mg tot maximaal 35 mg apomorfine sublinguaal tot een getolereerde maximale respons werd bereikt (≤3 weken). 32 patiënten stopten in deze fase met de studie vanwege bijwerkingen (12), geen respons (11), terugtrekken van ‘informed consent’ (8) of ‘lost to follow-up’ (1). Vervolgens werden 109 patiënten dubbelblind gerandomiseerd voor sublinguaal apomorfine (n=54) dan wel placebo (n=55) gedurende 12 weken. Patiënten konden thuis tot 5 keer per dag de studiemedicatie innemen tijdens off-periodes. De innames en de bijbehorende respons op de studiemedicatie werden door de patiënten zelf bijgehouden in een dagboek. Daarnaast werden patiënten elke 4 weken in het ziekenhuis geëvalueerd tijdens een praktisch gedefinieerde off-periode (na staken van antiparkinsonmedicatie over de nacht gedurende ongeveer 12 uur). Als primaire uitkomstmaat werd het motorgedeelte van de ‘movement disorder society unified Parkinson’s disease rating scale (MDS-UPDRS) gebruikt. Hierbij werd de score 30 minuten na inname van apomorfine dan wel placebo vergeleken met de uitgangspositie voorafgaand aan inname op tijdstip 12 weken van de (intention-to-treat) behandeling. De belangrijkste secundaire uitkomstmaat was het percentage patiënten met een zelfgerapporteerde volledige respons 30 minuten na inname in de thuissituatie.

De gemiddelde MDS-UPDRS-score op baseline was 43,1 (SD 14,7). Dertig minuten na inname van de studiemedicatie was er een afname van de MDS-UPDRS-score van 11,1 punten (95%-BI -14,0 tot -8,2) in de apomorfinegroep en van 3,5 punten (95%-BI -6,1 tot -0,9) in de placebogroep (p=0,0002). Het verschil in de zelfgerapporteerde respons na 30 minuten tussen de apomorfinegroep (35% volledige respons; 95%-BI 21–53%) en de placebogroep (16% volledige respons; 95%-BI 8–30%), was eveneens significant (p=0,043).

Ten aanzien van de veiligheid en verdraagbaarheid werden voornamelijk lichte tot matige orofaryngeale klachten genoemd (31% in de apomorfinegroep en 7% in de placebogroep), zoals slijmvlieserytheem, een droge mond, glossodynie, lipoedeem/-zwelling, orofaryngeale zwelling en irritatie van de keel. Andere gemelde bijwerkingen waren voorbijgaande misselijkheid (28%), slaperigheid (13%), duizeligheid (9%) en vermoeidheid (5%). Bekende bijwerkingen van apomorfine zoals orthostatische hypotensie, hallucinaties, dyskinesieën en impulscontrolestoornissen kwamen zelden (≤2%) of niet voor. Bij 3 patiënten werden ten tijde van de studie ernstige ongewenste voorvallen gemeld. In de apomorfinegroep betrof dat 1 patiënt met een fataal hartinfarct bij bekende cardiale belasting en 1 patiënt met voorbijgaand hartfalen bij hypokaliëmie. In de placebogroep betrof het 1 patiënt met een voorbijgaande encefalopathie en nierfalen. Vanwege bijwerkingen zijn 15 van de 54 (28%) patiënten uit de apomorfinegroep gestopt met de behandeling en 5 van de 55 (9%) patiënten uit de placebogroep. Het moment waarop de bijwerkingen optraden werd niet benoemd.
(TIJDSCHR NEUROL NEUROCHIR 2020;121(3):140–1)

ESCAPE-NA1: Hoop na het kerkhof van neuroprotectieve studies bij patiënten met een herseninfarct?

SAMENVATTING

Voor patiënten met een herseninfarct is er de laatste jaren veel vooruitgang gemaakt om hersenschade te voorkomen door middel van een endovasculaire interventie. De neurologische symptomen ten gevolge van een obstructie van een bloedvat kunnen beperkter zijn als de bloedstroom tijdig wordt hersteld. Om het aantal patiënten te verhogen dat in aanmerking komt voor een endovasculaire behandeling en om de uitkomsten te verbeteren van patiënten die endovasculaire therapie ondergaan, is het van belang strategieën te ontwikkelen die de groei van het infarct vertragen voordat de bloedstroom kan worden hersteld. Vele jaren geleden werden reeds de eerste stappen gezet om het effect van deze zogenoemde neuroprotectie te bestuderen bij patiënten, maar helaas zonder gunstig resultaat. Gezien de vele teleurstellende studies werd dit veld daarom voor lange tijd verlaten, tot recent een groep onderzoekers in Canada de stoute schoenen toch weer aantrok. Op basis van onderzoek in diermodellen en kleinere studies bij patiënten ontwierpen zij een studie met nerinetide. De hypothese was dat dit product neuroprotectief zou kunnen werken op basis van vermindering van excitotoxische schade. Zij bakenden een studiepopulatie af van patiënten met een indicatie voor een endovasculaire behandeling. Patiënten werden gerandomiseerd en kregen actief product of placebo toegediend een half uur voor dat reperfusie succesvol zou kunnen zijn. De functionele uitkomstmeting 3 maanden na het herseninfarct toonde helaas geen verschil tussen de 2 groepen. Mogelijk was er wel een effect bij patiënten die geen alteplase toegediend kregen.

(TIJDSCHR NEUROL NEUROCHIR 2020;121(2):92)

30 jaar klinische en radiologische follow-up van MS en klinisch geïsoleerd syndroom

(TIJDSCHR NEUROL NEUROCHIR 2020;121(1):42)

Minimaal invasieve chirurgie bij intracerebrale bloedingen: update met een meta-analyse van gerandomiseerde, gecontroleerde trials

SAMENVATTING

In deze meta-analyse, waarin 2.152 patiënten met een spontane supratentoriële intracerebrale bloeding werden geïncludeerd uit 15 gerandomiseerde, gecontroleerde trials, werd nagegaan of een minimaal invasieve chirurgische evacuatie (gedefinieerd als endoscopische evacuatie of stereotactische trombolyse en drainage) leidde tot een vermindering van het aantal overleden of afhankelijke patiënten in vergelijking met conventionele therapie (primaire uitkomst zoals gemeten op het einde van de opvolging van de individuele studies). ¹ Zowel niet-chirurgische therapie als klonterevacuaties via conventionele craniotomie behoorden tot deze laatste categorie. Afhankelijkheid werd gedefinieerd als een ‘modified Rankin Scale’ (mRS)-score van 3 of meer, of een Barthelindex van 60 of minder.² De secundaire uitkomstmaat was het aantal overleden patiënten op het einde van de opvolging. Omwille van de te verwachten klinische heterogeniteit werd de statistische ‘pooling’ doorgevoerd volgens een ‘random effects model’ en werd een bijkomende analyse verricht op vooraf bepaalde subgroepen. Deze laatste hadden betrekking op de gebruikte minimaal invasieve techniek (endoscopisch versus stereotactische trombolyse) en de timing van de bloedingsevacuatie (binnen 24 of 72 uur na ictus).

De resultaten waren zeer opmerkelijk. Deze toonden een significant voordeel voor de gehele groep van minimaal invasief geopereerde patiënten, en voor de in subgroep geanalyseerde technieken, en dit zowel voor de primaire als voor de secundaire uitkomstmaat. De enige uitzondering was het effect van stereotactische trombolyse versus conventionele therapie op overlijden. De significante effecten werden zowel waargenomen bij klonterevacuatie binnen 24 uur als binnen 72 uur na ictus. De omvang van het waargenomen effect was eveneens opmerkelijk: minimaal invasieve hematoomevacuatie leidde tot 18% absolute risicoreductie op afhankelijkheid of overlijden in vergelijking met conventionele therapie en tot 16% absolute risicoreductie in vergelijking met klonterevacuatie middels craniotomie: met een ‘number-needed-to-treat’ van respectievelijk 5 en 6 zijn dat gezondheidswinsten die we zelden of nooit met medicamenteuze interventies aantreffen. Een minimaal invasieve klonterevacuatie uitgevoerd binnen 24 uur na ictus resulteerde zo in een 2,8 maal hogere waarschijnlijkheid voor de patiënt om functionele onafhankelijkheid te bereiken.
(TIJDSCHR NEUROL NEUROCHR 2019;120(6):236-7)

Detecteren van bewuste hersenactiviteit bij niet-responsieve patiënten met ernstig hersenletsel

SAMENVATTING

Het is al langere tijd bekend dat er bij patiënten met een bewustzijnsstoornis na ernstig hersenletsel meer hersenactiviteit en bewustzijn aanwezig kan zijn dan onderzoek aan bed doet vermoeden.¹ Zo worden bij 14% van de patiënten met een langdurige bewustzijnsstoornis bij EEG of functionele MRI met actieve (motorische) paradigma’s toch signalen opgevangen die wijzen op een intact bewustzijn.² Deze patiënten voeren dus geen opdrachten uit, maar vertonen wel specifieke corticale activatie als respons op het aanbieden van opdrachten. Deze discrepantie wordt ook wel cognitieve-motorische dissociatie (CMD) genoemd.³ In het onderzoek van Claassen et al. wordt onderzocht of de aanwezigheid van CMD na acuut hersenletsel voorspellend is voor de uitkomst.⁴
(TIJDSCHR NEUROL NEUROCHR 2019;120(6):238-9)

Anti-PD-1-therapie bij progressieve multifocale leuko-encefalopathie

SAMENVATTING

Cortese en collega’s beschrijven in deze observationele studie 8 patiënten die werden behandeld met pembrolizumab wegens een progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML).¹ Patiënten met PML hadden hogere ‘programmed cell death protein 1’ (PD-1)-expressie op lymfocyten dan controlepersonen, leidend tot de hypothese dat het remmen hiervan (met pembrolizumab) resulteert in een betere klaring van het JC-virus. De patiënten waren immuungecompromitteerd door verschillende oorzaken: hiv-infectie, chronische lymfatische leukemie, lymfoom, of idiopathische lymfopenie. Zeven patiënten hadden progressieve uitval voor aanvang van de behandeling; de laatste patiënt was stabiel, maar het JC-virus was persisterend aantoonbaar in liquor. De patiënten werden off-label behandeld met 1 tot 3 doses, met een interval van 4–6 weken. De respons op de behandeling werd geëvalueerd aan de hand van het klinische beeld en bevindingen bij laboratoriumonderzoek en MRI. Bij 5 patiënten trad een klinische verbetering (n=2) of stabilisatie (n=3) op, met een afname van het JC-virus in de liquor, een verhoging van de anti-JC-virusactiviteit van T-cellen, en stabilisatie of afname van PML-laesies op de MRI-scan. Bij de overige 3 patiënten werd geen verandering geobserveerd in virale load, antivirale immuunrespons of klinisch beeld.

Behandeling van ‘inclusion body myositis’ met bimagrumab