Klinische effectiviteit van autologe mesenchymale stamceltransplantatie

augustus 2020 ECTRIMS 2019 Eline Feenstra

Patiënten met progressieve MS behandeld met autologe mesenchymale stamcellen vertoonden een verbetering van de EDSS-score in vergelijking met placebo-behandelde patiënten. Een intrathecale toediening van de mesenchymale stamcellen bleek hierbij tot een groter voordeel te leiden dan een intraveneuze toediening. Bovendien was het behandeleffect groter indien patiënten tweemaal mesenchymale stamcellen kregen geïnjecteerd in plaats van slechts eenmaal. In kwantitatieve beenfunctie- en cognitieve tests scoorden MSC-behandelde patiënten ook beter, met name degenen die het intrathecaal toegediend kregen.

Achtergrond

Mesenchymale stamcellen (MSC) vormen minder dan 0,1% van de totale celpopulatie in het beenmerg. Daarnaast komen ze voor in de navelstreng. De cellen hebben immuunregulerende en neurotrofe eigenschappen. Autologe transplantatie van MSC bij patiënten met MS en amyotrofische laterale sclerose is haalbaar en relatief veilig zonder ernstige bijwerkingen. Eerste resultaten van deze behandeling tonen bovendien aanwijzingen voor klinische effectiviteit.1,2 Tijdens ECTRIMS 2019 presenteerde Karussis de resultaten van de derde klinische studie met autologe transplantatie van MSC. Het betrof een dubbelblinde gerandomiseerde fase II-studie bij patiënten met progressieve MS.3

Studie-opzet

Deze single-centerstudie includeerde 48 patiënten met progressieve MS met een gemiddelde leeftijd van 47 jaar. De patiënten werden initieel gerandomiseerd naar een van de 3 groepen: intrathecale (IT) of intraveneuze (IV) toediening van autologe MSC’s (1×106/kg) of placebo. De MSC’s werden uit het beenmerg van de patiënt geïsoleerd en gedurende 1 maand opgekweekt, waarna de cellen bij de patiënt werden geïnjecteerd. Na 6 maanden vond cross-over plaats en werden de patiënten opnieuw geïnjecteerd. Patiënten kregen in totaal 2 injecties: groep 1A MSC-IT/MSC-IT, groep 1B MSC-IT/placebo, groep 2A MSC-IV/MSC-IV, groep 2B MSC-IV/placebo, groep 3A placebo/MSC-IT en groep 3B placebo/MSC-IV. Tijdens de run-in-periode van 2 maanden en gedurende de 12 maanden erna werden de patiënten gevolgd middels EDSS, timed-25 foot walk, 9-hole peg test, neurocognitieve tests, kwantitatieve en functionele MRI, optische coherentietomografie (OCT), visual evoked potential (VEP)-onderzoek en dynamische visuele tests.

Resultaten

Er waren geen ernstige behandelingsgerelateerde bijwerkingen. Tussen de MSC-IV-, MSC-IT- en placebogroep waren ook geen grote verschillen in bijwerkingen. De meest voorkomende bijwerking was hoofdpijn (9 in de IT-groep, 10 in de IV-groep en 8 in de placebogroep), waarschijnlijk gerelateerd aan de lumbaalpunctie. Verder werden onder andere rugpijn (2 versus 2 versus 3), virale infecties (0 versus 2 versus 1) en koorts (1 versus 1 versus 2) gerapporteerd.

Op alle primaire eindpunten in de vergelijking na 1 MSC-injectie (1 cyclus) scoorden patiënten in de MSC-IT-groep significant beter dan de placebogroep. De verandering in EDSS na 6 maanden bedroeg -0,2 in de MSC-IT-groep versus +0,3 in de placebogroep (p<0,0001). In de MSC-IT-groep was 93,8% relapsvrij versus 53,1% in de placebogroep (p=0,001).

Het percentage relapsvrije patiënten verschilde niet significant tussen de MSC-IV- en placebogroep: 78,1% versus 53,1% (p=0,1). De verandering in EDSS na 6 maanden was wel significant groter in de MSC-IV-groep versus de placebogroep: -0,1 versus +0,3 (p=0,0002). Het mediaan aantal relapsen per patiënt bedroeg 0,56 in de placebogroep, 0,06 in de MSC-IT-groep (p=0,0005) en 0,28 in de MSC-IV-groep (p=0,052).

Voor wat betreft de secundaire eindpunten scoorden patiënten in de MSC-IT-groep significant beter vergeleken met placebo op de timed-25 foot walk (-5,3 versus +14,0; p=0,0017), 9-peg hole test (-5,5 versus +1,3; p=0,0136) en laesievolume na 6 maanden op T2-gewogen MRI (-0,024 versus +0,0003; p=0,029). Tussen MSC-IV en placebo werden geen significante verschillen gevonden. Twee cognitieve tests vertoonden ook een significant verschil in het voordeel van MSC-IT.

Wanneer werd gekeken naar de klinische effecten na beide behandelcycli (na 12 maanden) bleek dat 2 MSC-injecties effectiever waren dan een enkele injectie. Meer patiënten in de MSC-IT- en MSC-IV-groep hadden een verbeterde of stabiele EDSS vergeleken met de placebogroep.

Conclusie

Intrathecale en intraveneuze toediening van autologe MSC’s afkomstig uit het beenmerg werden goed verdragen en gaven geen ernstige bijwerkingen. Beide manieren van toediening van MSC’s resulteerden in betere klinische uitkomsten van de patiënten met progressieve MS vergeleken met placebo. Intrathecale toediening was hierbij superieur aan intraveneuze toediening en een herhaling van de injectie had een additioneel voordeel ten opzichte van slechts één injectie. Deze resultaten dienen te worden bevestigd in een fase III-studie.

Referenties

1. Karussis D, Karageorgiou C, Vaknin-Dembinsky A, et al. Safety and immunological effects of mesenchymal stem cell transplantation in patients with multiple sclerosis and amyotrophic lateral sclerosis. Arch Neurol 2010;67:1187-94.
2. Petrou P, Gothelf Y, Argov Z1, et al. Safety and clinical effects of mesenchymal stem cells secreting neurotrophic factor transplantation in patients with amyotrophic lateral sclerosis: results of phase 1/2 and 2a clinical trials. JAMA Neurol 2016;73:337-44.
3. Petrou P, Kassis I, Levin N, et al. Beneficial effects of autologous mesenchymal stem cells (MSC) transplantation in progressive multiple sclerosis: report of a randomized phase II double blind trial. Gepresenteerd tijdens ECTRIMS 2019; abstract 157.

X