JOURNAL SCAN

Plaatjesaggregatieremmers of orale anticoagulantia bij een extracraniële halsslagaderdissectie

SAMENVATTING

Een extracraniële dissectie van de a. carotis en/of de a. vertebralis is bij jonge patiënten een belangrijke risicofactor voor het optreden van een herseninfarct. In enkele observationele studies betekende een dissectie een hoog risico op een recidief herseninfarct. Het was tot op heden onbekend of plaatjesaggregatieremmers (PAR) dan wel orale anticoagulantia (OAC) het risico op een herseninfarct bij een dissectie het meest verkleinden. Het doel van dit onderzoek was deze 2 profylactische regimes zowel klinisch als radiologisch met elkaar te vergelijken.

Tussen 2006 en 2013 werden in 46 ziekenhuizen in het Verenigd Koninkrijk en Australië in totaal 250 patiënten met een halsslagaderdissectie (118 a. carotis, 132 a. vertebralis) geïncludeerd in deze gerandomiseerde open-labelstudie. Het betrof zowel spontane als traumatische dissecties. De klachten waarmee patiënten zich presenteerden waren in 90% van de gevallen ischemisch van aard (herseninfarct/TIA/retina-ischemie) en bij de resterende patiënten hoofdpijn of een Hornersyndroom. Na randomisatie (binnen 7 dagen na het begin van de symptomen) werden patiënten behandeld gedurende 3 maanden met PAR of OAC (INR 2,0–3,0 met of zonder ‘bridging’ met heparine). Na deze periode kon de behandeld arts zelf aangeven welke behandeling in zijn of haar ogen diende te worden gegeven. Gedurende een jaar werden patiënten vervolgd. In de 9 maanden waarin de keuze van de behandeling vrij was, daalde het gebruik van OAC sterk, van 50% bij 3 maanden naar 18% bij 6 maanden en 6% bij 12 maanden. De primaire uitkomstmaat was een ipsilateraal herseninfarct of overlijden. Een secundaire uitkomstmaat was angiografische recanalisatie van de dissectie.
(TIJDSCHR NEUROL NEUROCHIR 2019;120(3):123-4)

Effect van vroege profylactische hypothermie bij patiënten met ernstig traumatisch hersenletsel

SAMENVATTING

Doel van de behandeling van patiënten met ernstig traumatisch hersenletsel is het zoveel mogelijk voorkomen van secundaire schade. Late hypothermie leidde bij deze categorie patiënten niet tot een betere uitkomst.¹ Minder diep en langer koelen, en langzaam opwarmen zijn wel geassocieerd met een betere uitkomst.² Cooper et al. onderzochten in de ‘Prophylactic Hypothermia Trial to Lessen Traumatic Brain Injury – Randomized Clinical Trial’ (POLAR-RCT) of vroege profylactische hypothermie (33–35°C) gedurende langer dan 48 uur, en in combinatie met langzaam opwarmen (< 0,25°C/uur) leidt tot een betere neurologische uitkomst.³
(TIJDSCHR NEUROL NEUROCHIR 2019;120(2):78-9)

Klinische en genetische aspecten van de ziekte van Huntington met late aanvangsleeftijd

SAMENVATTING

De ziekte van Huntington (HD) is een neurodegeneratieve aandoening die autosomaal-dominant overerft. Klinisch wordt HD gekenmerkt door bewegingsstoornissen, psychiatrische problematiek en cognitieve problemen. De genetische oorzaak van deze aandoening berust op een verhoogd aantal CAG-repeats in exon 1 van het huntingtine (HTT)-gen. De aanvangsleeftijd ligt doorgaans tussen 30–50 jaar (‘common-onset’ HD). Bij een subgroep van de HD-patiënten begint de ziekte echter op een latere leeftijd (ouder dan 59 jaar, ‘late-onset’ HD).

In deze studie maakten de onderzoekers gebruik van de gegevens van de European Huntington’s Disease Network (EHDN) REGISTRY.^1,2 Nagegaan werd of de klinische symptomen van ‘late-onset’ HD verschillend zijn van het fenotype van ‘common-onset’ HD.³ Van de 6.007 HD-patiënten die beschikbaar waren voor analyse, hadden 687 patiënten (11,4%) een aanvangsleeftijd ouder dan 59 jaar, terwijl er 3.216 patiënten met ‘common-onset’ HD (53,5%) werden geteld. Gang- en evenwichtsstoornissen werden vaker vastgesteld als initiële symptomen bij ‘late-onset’ HD (p<0,001). Motorische en cognitieve symptomen werden gemeten met de motorische subschaal van de Unified Huntington’s Disease Rating Scale en met behulp van een neuropsychologische testbatterij (onder andere verbale ‘fluency’, Stroop-test en Symbol Digit Modality-test). Bij patiënten met ‘late-onset’ HD was de ernst van de motorische en cognitieve symptomen significant meer uitgesproken. De progressie van motorische symptomen was echter trager dan bij patiënten met ‘common-onset’ HD. De ernst van de angst- en depressieve symptomen (gemeten met de Hospital Anxiety and Depression Scale) was niet significant verschillend tussen beide groepen. Bij patiënten met ‘late-onset’ HD werd echter een toegenomen prikkelbaarheid (Snaith’s Irritability Scale) vastgesteld. Op moleculair-genetisch vlak was het gemiddelde aantal CAG-repeats lager bij de ‘late-onset’-dan bij de ‘common-onset’-groep (40,8 ± 1,6 versus 44,4 ± 2,8). CAG-repeatexpansies met gereduceerde penetrantie (36–39 repeats) werden bovendien vaker vastgesteld bij patiënten met ‘late-onset’ HD (13,8% versus 0,02%). Een positieve familieanamnese voor HD kwam voor bij 76,1% van de ‘late-onset’- en bij 94,6% van de ‘common-onset’-patiënten.
(TIJDSCHR NEUROL NEUROCHR 2019;120(2):80-1)

Nieuwe behandelingen voor polyneuropathie door hereditaire transthyretine-amyloïdose

(TIJDSCHR NEROL NERUOCHIR 2019;120(1):40-1)

Opbrengst van genetische diagnostiek bij patiënten met onbekende ziekte

SAMENVATTING

Het gebeurt nog regelmatig dat bij patiënten geen specifieke diagnose kan worden gesteld. De auteurs vormden een multidisciplinair team (clinici in nauwe samenwerking met gespecialiseerde laboratoria) en onderzochten wat de opbrengst van deelname in een aanvullend diagnostische traject is. Patiënten konden door een arts worden aangemeld bij het zogenoemde ‘Undiagnosed Disease Network’ (UDN) voor evaluatie. Op basis van de verstrekte informatie werd besloten of een patiënt ook daadwerkelijk zou worden opgeroepen voor evaluatie.

Over een periode van 20 maanden werden 1.519 patiënten aangemeld, maar slechts 601 patiënten (40%) werden ook daadwerkelijk uitgenodigd. Een groot deel van deze patiënten (40%) had een neurologische klacht. Uiteindelijk werd tot nu toe bij 382 patiënten het complete onderzoek afgerond. Bij 132 werd een diagnose gesteld (opbrengst van 35%), bij 15 patiënten (11%) op basis van alleen klinisch onderzoek, bij 98 (74%) op basis van ‘whole exome sequencing’ of ‘whole genome sequencing’.

De auteurs concludeerden dat het oprichten van een netwerk van medisch specialisten in nauwe samenwerking met laboratoriumspecialisten een hoge diagnostische opbrengst heeft bij patiënten zonder diagnose, met name bij mensen met neurologische klachten.
(TIJDSCHR NEUROL NEURCHIR 2018;119(6):233)

Effect van aspirine op het risico op vasculaire gebeurtenissen en kanker op basis van lichaamsgewicht en dosis

SAMENVATTING

Het effect van aspirine in de preventie op lange termijn van cardiovasculaire gebeurtenissen is slechts beperkt. Mogelijk is dit het gevolg van het voorschrijven van eenzelfde dosis aan alle patiënten, wat tot onder- of overdosering kan leiden bij patiënten, afhankelijk van bijvoorbeeld het lichaamsgewicht. In deze studie van Rothwell et al. werd de modificerende rol van lichaamsgewicht bestudeerd op het therapeutische effect van lage (≤ 100 mg) en hoge doses (300–325 mg of ≥ 500 mg) aspirine in gerandomiseerde trials van aspirine in de primaire preventie van cardiovasculaire gebeurtenissen. Deze bevindingen werden vervolgens gevalideerd in klinische studies die de rol van aspirine evalueerden in de secundaire preventie na een beroerte. Eveneens werd het effect van aspirine op de preventie van kanker nagegaan.

In deze analyse includeerden de onderzoekers data van 117.279 individuen uit 10 klinische studies. Het effect van de dosis van 75–100 mg aspirine om cardiovasculaire gebeurtenissen te verminderen, nam duidelijk af met toenemend gewicht, met enkel een voordeel van deze behandeling bij mensen met een gewicht van 50–69 kg, maar niet voor personen die 70 kg of meer wogen. Bovendien was het percentage patiënten dat secundair aan deze cardiovasculaire gebeurtenis te overlijden kwam groter in de groep die meer dan 70 kg woog. Voor hogere doses aspirine (≥ 325 mg) werd de tegenovergestelde interactie met het lichaamsgewicht aangetoond, waarbij er enkel bij patiënten met een hoger gewicht een effect was op het verminderen van cardiovasculaire gebeurtenissen. De bevindingen waren vergelijkbaar bij mannen en vrouwen, bij mensen met of zonder diabetes en werden gevalideerd in secundaire preventiestudies. De door aspirine gemedieerde reductie van het risico op het ontwikkelen van colorectale kanker was eveneens gewichtsafhankelijk.

De auteurs concludeerden op basis van deze resultaten dat lage doses aspirine (75–100 mg) alleen effectief waren in het voorkomen van vasculaire gebeurtenissen bij patiënten met een gewicht onder de 70 kg. Dit betekent dat er geen voordeel was van deze behandeling bij 80% van de mannen en bijna 50% van alle vrouwen. Daarentegen waren hogere doses aspirine alleen effectief bij patiënten die 70 kg of meer wogen.
(TIJDSCHR NEUROL NEUROCHR 2018;119(5):193-4)

Recombinant poliovirus als behandeling van recidief glioblastoom multiforme

SAMENVATTING

Na genetische modificatie kunnen virussen door een veranderd tropisme tumorcellen selectief infecteren met daardoor een selectieve cytotoxische werking, waarna lysis van tumorcellen optreedt. Naast een direct cytotoxisch effect zorgen deze oncolytische virussen ook voor een betere antigeenpresentatie en activering van een immuunrespons. Probleem bij het gebruik van virussen voor deze benadering is dat het virus zelf ook onderhevig is aan de afweer van de patiënt, en dat adequate infectie van tumorcellen door het virus in de praktijk lastig blijkt.

Voor de behandeling van glioblastoom multiforme (GBM) onderzochten Desjardins et al. van Duke University een gemodificeerd poliovirus (PVSRIPO) vanwege tropisme voor CD155 dat hoog tot expressie komt in glioblastoomcellen.¹ Door de ‘internal ribosomal entry site’ (IRES) te modificeren, grijpt het virus niet meer aan op neuronen.² PVSRIPO werd overigens eerder gebruikt in de experimentele behandeling van borst- en prostaatkanker.³

In een fase 1-trial, opgedeeld in een dosisescalatie- en een dosisexpansiedeel, werd van mei 2012 tot mei 2017 de uitkomst na intratumorale infusie van PVSRIPO bij 61 patiënten met een recidief GBM onderzocht.¹ De primaire uitkomstmaat van de studie was het vaststellen van het toxiciteitsprofiel en het bepalen van de juiste dosis voor een fase 2-studie, en tevens een indruk krijgen van de radiologische respons en overleving. Geïncludeerd werden volwassen patiënten met een recidief, pathologisch bevestigd, supratentorieel GBM met een maximale doorsnede van 1–5,5 cm. De controlegroep bestond uit voorheen behandelde patiënten met een recidief GBM die voor PVSRIPO in aanmerking hadden kunnen komen. Om immuniteit tegen poliovirus te garanderen, en om verspreiding van het virus buiten de tumor zo veel mogelijk te voorkomen, kregen patiënten in de studiegroep poliovaccinatie voor infusie van PVSRIPO. Patiënten in de studiegroep ondergingen een stereotactisch biopt, zonder aanvullende resectie, waarna een katheter in de tumor werd aangebracht. Hierdoor werd gedurende 6,5 uur PVSRIPO in een oplossing van 3,25 ml toegediend. Door toediening direct in de tumor via ‘convection-enhanced delivery’ (CED) kan de bloed-hersenbarrière worden omzeild, en wordt lokaal een hoge dosis bereikt, met minimale systemische toxiciteit.

In het dosisescalatiedeel werden ernstige bijwerkingen (graad 3 of hoger) gezien bij 5 van 9 patiënten (56%), en in de dosisexpansiefase bij 10 van 52 patiënten (19%). Twee patiënten overleden gedurende de studie: één na een insult en één na een intracraniële bloeding bij gebruik van anticoagulantia. De meeste bijwerkingen werden toegekend aan peritumorale inflammatie gerelateerd aan de locatie van de geïnfundeerde tumor. Bijwerkingen werden behandeld met glucocorticoïden en bevacizumab. Uiteindelijk werd een dosisniveau -1, 5,0×10⁷ ‘tissue culture infectious dose’ (TCID₅₀) als geschikt voor een fase 2-studie bevonden, mede omdat het corticosteroïdgebruik bij deze dosis lager was.

Opvallend is dat er na 24 maanden follow-up stabilisatie van mortaliteit optrad in de PVSRIPO-groep; deze was 21% na 24 maanden, en dit bleef zo tot 36 maanden follow-up. In de controlegroep was de overleving 14% na 24 maanden en 4% na 36 maanden. Voor het verschil in overleving werd geen voorspeller gevonden. Drie patiënten waren langer dan 57 maanden na PVSRIPO-infusie nog in leven.
(TIJDSCHR NEUROL NEUROCHR 2018;119(5):191-2)